עתיד הרפואה הוא שיטות מותאמות אישית להשפעה סלקטיבית על מערכות תאים בודדות האחראיות להתפתחות ומהלך של מחלה מסוימת. המעמד העיקרי של מטרות טיפוליות במקרה זה הם חלבוני קרום התא כמבנים האחראים על העברת אותות ישירה לתא. כבר היום כמעט מחצית מהתרופות משפיעות על ממברנות התא, ורק יהיו יותר כאלה בעתיד. מאמר זה מוקדש להיכרות עם התפקיד הביולוגי של חלבוני הממברנה.
מבנה ותפקוד קרום התא
מהקורס בבית הספר רבים זוכרים את מבנה היחידה המבנית של הגוף - התא. מקום מיוחד במבנה של תא חי משחק על ידי הפלזמהלמה (ממברנה), המפרידה בין המרחב התוך תאי לסביבתו. לפיכך, תפקידו העיקרי הוא ליצור מחסום בין התוכן הסלולרי למרחב החוץ תאי. אבל זה לא התפקיד היחיד של הפלזמלמה. בין שאר פונקציות הממברנה הקשורותקודם כל עם חלבוני ממברנה, מפרישים:
- מגן (קושר אנטיגנים ומונע חדירתם לתא).
- תחבורה (הבטחת חילופי חומרים בין התא לסביבה).
- אות (מתחמי חלבון קולטן מובנים מספקים עצבנות בתאים ותגובתו להשפעות חיצוניות שונות).
- אנרגיה - טרנספורמציה של צורות שונות של אנרגיה: מכאנית (פלאגלה וריסים), חשמליים (דחף עצבי) וכימיים (סינתזה של מולקולות חומצה טרי-פוספורית אדנוזין).
- מגע (מתן תקשורת בין תאים באמצעות דסמוזומים ופלסמודסמטה, כמו גם קפלים וצמחים של הפלסמולמה).
מבנה של ממברנות
קרום התא הוא שכבה כפולה של שומנים. הדו-שכבה נוצרת עקב הימצאות במולקולת השומנים של שני חלקים בעלי תכונות שונות - קטע הידרופילי וחתך הידרופובי. השכבה החיצונית של הממברנות נוצרת על ידי "ראשים" קוטביים בעלי תכונות הידרופיליות, וה"זנבות" ההידרופוביים של השומנים הופכים בתוך הדו-שכבה. בנוסף לשומנים, מבנה הממברנות כולל חלבונים. בשנת 1972, המיקרוביולוגים האמריקאים S. D. זינגר (ש. יונתן זינגר) וג.ל. ניקולסון (Garth L. Nicolson) הציע מודל נוזל-פסיפס של מבנה הממברנה, לפיו חלבוני הממברנה "צפים" בשכבת הדו-שומנים. מודל זה הוסף על ידי הביולוג הגרמני קאי סימונס (1997) במונחים של יצירת אזורים מסוימים וצפופים יותר עם חלבונים קשורים (רפסודות שומנים) הנסחפים בחופשיות בשכבת הממברנה הדו-שכבתית.
מבנה מרחבי של חלבוני ממברנה
בתאים שונים, היחס בין שומנים וחלבונים שונה (מ-25 ל-75% מהחלבונים במונחים של משקל יבש), והם ממוקמים בצורה לא אחידה. לפי מיקום, חלבונים יכולים להיות:
- אינטגרל (טרנסממברנה) - מובנה בתוך הממברנה. במקביל, הם חודרים את הממברנה, לפעמים שוב ושוב. האזורים החוץ-תאיים שלהם נושאים לעתים קרובות שרשראות אוליגוסכרידים, ויוצרים אשכולות גליקופרוטאין.
- פריפריאלי - ממוקם בעיקר בחלק הפנימי של הממברנות. התקשורת עם שומני הממברנה מסופקת על ידי קשרי מימן הפיכים.
- מעוגן - ממוקם בעיקר בצד החיצוני של התא וה"עוגן" המחזיק אותם על פני השטח הוא מולקולת שומנים שקועה בשכבה הדו-שכבתית.
פונקציונליות ואחריות
תפקידם הביולוגי של חלבוני הממברנה מגוון ותלוי במבנה ובמיקומם. הם כוללים חלבוני קולטן, חלבוני תעלות (יוניים ופורינים), טרנספורטרים, מנועים ואשכולות חלבונים מבניים. כל סוגי קולטני חלבון הממברנה, בתגובה לכל פגיעה, משנים את המבנה המרחבי שלהם ויוצרים את התגובה של התא. לדוגמה, הקולטן לאינסולין מסדיר את כניסת הגלוקוז לתא, ורודופסין בתאים הרגישים של איבר הראייה מעורר מפל של תגובות המובילות להופעת דחף עצבי. תפקידן של תעלות חלבון הממברנה הוא להעביר יונים ולשמור על ההבדל בריכוזים (גרדיאנט) שלהם בין הסביבה הפנימית והחיצונית. לדוגמה,משאבות נתרן-אשלגן מספקות את חילופי היונים המתאימים ואת ההובלה הפעילה של חומרים. פורינים - דרך חלבונים - מעורבים בהעברת מולקולות מים, טרנספורטרים - בהעברת חומרים מסוימים כנגד שיפוע ריכוז. בחיידקים ובפרוטוזואה, תנועת הפלגלה מסופקת על ידי מנועי חלבון מולקולריים. חלבוני ממברנה מבניים תומכים בממברנה עצמה ומבטיחים את האינטראקציה של חלבוני ממברנה פלזמה אחרים.
חלבוני ממברנה, קרום חלבון
הממברנה היא סביבה דינמית ופעילה מאוד, ולא מטריצה אינרטית לחלבונים שנמצאים ופועלים בה. זה משפיע באופן משמעותי על העבודה של חלבוני הממברנה, ורפסודות שומנים, נעות, יוצרות קשרים אסוציאטיביים חדשים של מולקולות חלבון. חלבונים רבים פשוט אינם פועלים ללא בני זוג, והאינטראקציה הבין-מולקולרית שלהם מסופקת על ידי אופי שכבת הליפיד של הממברנות, שהארגון המבני שלה, בתורו, תלוי בחלבונים מבניים. הפרעות במנגנון העדין הזה של אינטראקציה ותלות הדדית מובילות לתפקוד לקוי של חלבוני הממברנה ולמספר מחלות, כגון סוכרת וגידולים ממאירים.
ארגון מבני
רעיונות מודרניים לגבי המבנה והמבנה של חלבוני הממברנה מבוססים על העובדה שבחלק ההיקפי של הממברנה, רובם רק לעתים נדירות מורכבים מאחד, לעתים קרובות יותר מכמה סלילי אלפא אוליגומריזציה קשורים. יתר על כן, מבנה זה הוא המפתח לביצוע הפונקציה. עם זאת, זה הסיווג של חלבונים לפי סוגמבנים יכולים להביא הפתעות רבות נוספות. מבין יותר ממאה חלבונים שתוארו, חלבון הממברנה הנחקר ביותר מבחינת סוג האוליגומריזציה הוא גליקופרין A (חלבון אריתרוציטים). עבור חלבונים טרנסממברניים, המצב נראה מסובך יותר - רק חלבון אחד תואר (מרכז התגובה הפוטוסינתטית של חיידקים - בקטריורודופסין). לאור המשקל המולקולרי הגבוה של חלבוני הממברנה (10-240 אלף דלטון), לביולוגים מולקולריים יש תחום מחקר רחב.
מערכות איתות סלולריות
בין כל החלבונים של ממברנת הפלזמה, מקום מיוחד שייך לחלבוני הקולטן. הם אלה שמווסתים אילו אותות נכנסים לתא ואילו לא. בכל החיידקים הרב-תאיים ובחלק מהחיידקים, המידע מועבר באמצעות מולקולות מיוחדות (אות). בין גורמי האיתות הללו נמצאים הורמונים (חלבונים המופרשים במיוחד על ידי תאים), תצורות שאינן חלבוניות ויונים בודדים. האחרון יכול להשתחרר כאשר תאים שכנים נפגעים ומעוררים מפל של תגובות בצורה של תסמונת כאב, מנגנון ההגנה העיקרי של הגוף.
יעדים לפרמקולוגיה
חלבוני הממברנה הם היעדים העיקריים של הפרמקולוגיה, מכיוון שהם הנקודות שדרכן עוברים רוב האותות. "מיקוד" לתרופה, הבטחת הסלקטיביות הגבוהה שלה - זו המשימה העיקרית ביצירת סוכן תרופתי. השפעה סלקטיבית רק על סוג מסוים או אפילו תת-סוג של הקולטן היא השפעה על סוג אחד בלבד של תאי גוף. כזה סלקטיביחשיפה יכולה, למשל, להבחין בין תאי גידול לבין תאי גידול רגילים.
סמים של העתיד
מאפיינים ותכונות של חלבוני ממברנה כבר נמצאים בשימוש ביצירת תרופות מהדור החדש. טכנולוגיות אלו מבוססות על יצירת מבנים פרמקולוגיים מודולריים ממספר מולקולות או ננו-חלקיקים "מצולבים" זה עם זה. חלק ה"מיקוד" מזהה חלבוני קולטן מסוימים על קרום התא (לדוגמה, אלו הקשורים להתפתחות מחלות אונקולוגיות). לחלק זה מתווסף חומר הורס ממברנות או חוסם בתהליכי ייצור החלבון בתא. פיתוח אפופטוזיס (תוכנית המוות של האדם עצמו) או מנגנון אחר של מפל התמורות התוך-תאיות מוביל לתוצאה הרצויה של חשיפה לסוכן תרופתי. כתוצאה מכך, יש לנו תרופה עם מינימום תופעות לוואי. התרופות הראשונות למלחמה בסרטן כבר נמצאות בניסויים קליניים ובקרוב יהפכו לטיפולים יעילים ביותר.
גנומיקה מבנית
המדע המודרני של מולקולות חלבון עובר יותר ויותר לטכנולוגיית מידע. מסלול נרחב של מחקר - ללמוד ולתאר כל מה שניתן לאחסן במאגרי מידע ממוחשבים ואז לחפש דרכים ליישם את הידע הזה - זו המטרה של הביולוגים המולקולריים המודרניים. רק לפני חמש עשרה שנים התחיל פרויקט הגנום האנושי העולמי, וכבר יש לנו מפה רציפה של גנים אנושיים. הפרויקט השני, שמטרתו להגדירהמבנה המרחבי של כל "חלבוני המפתח" - גנומיקה מבנית - עדיין רחוק מלהיות שלם. המבנה המרחבי נקבע עד כה רק עבור 60,000 מתוך יותר מחמישה מיליון חלבונים אנושיים. ובעוד מדענים גידלו רק חזרזירים זוהרים ועגבניות עמידות לקור עם גן הסלמון, טכנולוגיות גנומיקה מבנית נותרו שלב של ידע מדעי, שהיישום המעשי שלו לא יאחר לבוא.
