נגזרות של פנותיאזין הן אחת מקבוצות התרופות החשובות ביותר בפרמקולוגיה המודרנית, המשמשות לטיפול בהפרעות נפשיות ופתולוגיות אחרות. הגילוי של השפעות נוירולפטיות ואנטי פסיכוטיות נעשה במקרה, במהלך פיתוח תרופות אנטי-אלרגיות. בנוסף לתכונות הבסיסיות, הן מתאפיינות במגוון רחב של השפעות על גוף האדם, התלויות במידה רבה במבנה הכימי של התרכובות.
תיאור כללי
נגזרות של פנוטיאזין הן הנציגות העיקריות של תרופות אנטי-פסיכוטיות מודרניות. Phenothiazine, שממנו מסונתזים החומרים של קבוצה פרמקולוגית זו, שימש בעבר ברפואה כתרופה אנטיספטית ואנטיספטית, אך כיום הוא איבד ממשמעותו. כעת הוא משמש בחקלאות כחומר קוטל חרקים וחומר אנטי. לחומר זה אין תכונות פסיכוטיות או נוירוטרופיות.
בשנת 1945, חוקרים צרפתים גילו שכאשר מכניסים רדיקלים N-דיאלקימינואלקיל לתוך הנוסחה שלואתה יכול לקבל תרכובות עם פעילות אנטי פסיכוטית.
באופן כללי, ניתן לייצג את המבנה הכימי של נגזרות נוירולפטיות באופן הבא:
פעולה פרמקולוגית
בין נגזרות של phenothiazine, הושגו תרופות בעלות ההשפעה הבאה:
- אנטיהיסטמין;
- אנטי עווית;
- אנטי פסיכוטי;
- סם הרגעה;
- נוגד דיכאון;
- היפותרמיה (ירידה בטמפרטורת הגוף);
- אנטי-הפרעות קצב;
- הרחבת כלי דם;
- antiemetic;
- הגברת הפעילות של תרופות אחרות: משככי כאבים, נוגדי פרכוסים וכדורי שינה.
בשל האופי הקל של השפעת ההרגעה, תרופות כאלה נקראות תרופות הרגעה (מלטינית tran-quillns - שקט, רגוע). עם התפתחות האמצעים של קבוצה זו, לרופאים יש הזדמנות להתערב בתהליכים הנפשיים של אדם. המנגנון העיקרי של פעולתם הוא חסימת השפעת האדרנלין על היווצרות הרטיקולרית של המוח. מערכת קליפת יותרת המוח-אדרנל מעורבת בתהליך זה.
התרופה הראשונה בשימוש נרחב הייתה Aminazine. 10 שנים לאחר קבלתו, כבר השתמשו בו כ-50 מיליון איש. בסך הכל, כ-5000 נגזרות של phenothiazine סונתזה. מתוכם, כארבעים נמצאים בשימוש פעיל בתרגול טיפולי.
תחום היישום של נוירולפטיקה - נגזרות פנותיאזין
תרופות אנטי-פסיכוטיות משמשות למחלות הבאות:
- הפרעות נפשיות: סכיזופרניה; נוירסטניה; הזיות, הזיות; נוירוזות; נדודי שינה; חרדה ופחד; מתח רגשי; ריגוש מוגברת; דליריום tremens ואחרים.
- הפרעות וסטיבולריות.
- ניתוח: כהרדמה כללית משולבת.
לחלק מהתרופות יש תכונה אנטי-פסיכוטית בולטת יותר, בעוד שאחרות הן תרופות אנטי-פסיכוטיות פעילות. נגזרות phenothiazine מסדרת aliphatic and piperazine משלבות פעילות אנטי פסיכוטית (חיסול דליריום, אוטומטיזם) והשפעה מרגיעה.
מאפיינים פיזיים וכימיים
התכונות העיקריות של תרכובות אלה הן:
- מראה - אבקות גבישיות לבנות (חלקן קרמיות), חסרות ריח.
- היגרוסקופיות (לספוג לחות מהאוויר).
- מסיסות טובה במים, אלכוהולים, כלורופורם. התרכובות אינן מסיסות באתר ובבנזן.
- חימצון מהיר. במקרה זה, רדיקל יכול להתפצל, sulfoxides, חומצה חנקתית וחומרים אחרים נוצרים. התהליך מואץ על ידי פעולת האור. בכימיה, חומצה גופרתית, אשלגן ברומט או יודט, מי ברום, מי חמצן, כלורמין וריאגנטים אחרים משמשים לחמצון תרכובות אלו.
- תוצרי חמצון של נגזרים מתמוססים היטב פנימהממיסים אורגניים. הם צבועים בצבעים בהירים (אדום-ורוד, צהוב-ורוד, לילך). תכונה זו משמשת לאיתור ולכימת תרופות פנותיאזין וכן את המטבוליטים שלהן בנוזלי גוף שונים.
- הצגה של מאפיינים בסיסיים. כאשר הם מגיבים עם חומצות, הם יוצרים מלחים בעלי אותן תכונות מסיסות.
- באור, חומרים אלה ותמיסותיהם עשויים לקבל צבע ורדרד.
נגזרות של פנותיאזין אינן מופיעות בטבע. הם מתקבלים באופן סינתטי על ידי מיצוי עם ממיסים אורגניים מתמיסות מימיות אלקליות. תרופות מאוחסנות במקום יבש וחשוך, סגור היטב (כדי להגן מפני חמצון).
Pharmakokinetics
נוירולפטיקה, נגזרות של פנותיאזין, נספגות בדם בעיקר במעיים. מכיוון שהם הידרופוביים באופיים, הדבר מקל על האינטראקציה שלהם עם חלבונים. הם ממוקמים בעיקר במוח, בכבד ובכליות.
הפרשה של נגזרות פנותיאזין מתרחשת בשתן ובחלקה בצואה. בשתן הם מתגלים בעיקר בצורת מטבוליטים, שיכולים להיות כמה עשרות סוגים בעת נטילת התרופה. הטרנספורמציה הביולוגית של חומרים אלה בגוף האדם מתרחשת על פי התגובות העיקריות הבאות:
- חמצון, היווצרות סולפוקסידים, סולפונים;
- demethylation;
- הידרוקסילציה ארומטית.
טוקסיקולוגיה
כמו בתרופות פסיכוטרופיות אחרות, תופעות לוואי ורעילות מתבטאות גם בנגזרות של phenothiazine. בכימיה טוקסיקולוגית מתוארים מספר רב של הרעלות, המתרחשות לעתים קרובות בשילוב עם תרופות אחרות (אנטיביוטיקה, אינסולין, ברביטורטים ואחרות). נטילת תרופות אלו במינונים גדולים עלולה להיות קטלנית.
חומרים אלה יכולים להצטבר בגוף האדם. מינונים טיפוליים מופרשים באיטיות (לדוגמה, "אמיזין" במינון של 50 מ"ג ליום מופרש תוך 3 שבועות). אופי ההרעלה עם תרופות עם נגזרות של phenothiazine תלוי בגיל, מין, מינון ואין לו תסמינים ספציפיים. לאחר המוות, תרכובות אלו והמטבוליטים שלהן מסוגלים להתמיד בגוף האדם למשך 3 חודשים. אבחון חולים מורעלים מתבצע באמצעות מחקר של שתן ודם.
קביעה כמותית של נגזרים מתבצעת במספר שיטות:
- טיטרציה חומצה-בסיס;
- cerimetry (טיטרציה חיזור עם cerium);
- שיטה ספקטרופוטומטרית (משמשת לניתוח תרופות שיוצרו במפעל);
- שיטת Kjeldahl;
- iodometry;
- שיטה פוטוקולורימטרית;
- גרבימטריה;
- טיטרציה מורכבת-מטרית עקיפה.
Classification
באופן של הפעולה התרופתית המודגשת, 2 קבוצות עיקריות של תרופות אלו מובדלות:
- 10 נגזרות-אלקיל (נוירולפטיות, מרגיעות ואנטי-אלרגיותאפקט);
- נגזרות של 10-אציל (משמשות בטיפול במחלות לב וכלי דם).
נגזרות האלקיל של phenothiazine כוללות "Promazin", "Promethazine", "Chlorpromazine", "Levomepromazine", "Trifluoperazine". יש להם קבוצה ליפופילית עם חנקן שלישוני בעמדה 10 (ראה את התרשים המבני למעלה). נגזרות האציל כוללות "Moracizin", "Etacizin", המכילות קבוצת קרבוקסיל במבנה של מולקולות פעילות.
יש גם סיווג נוסף - לפי אופי הרדיקלים באטומי החנקן. מאפיינים השוואתיים של פעולתם של נגזרות פנותיאזין והתפלגותם על בסיס זה ניתנים בטבלה שלהלן.
| קבוצת נגזרים | השפעה פרמקולוגית עיקרית | נציג טיפוסי | תדירות תופעות הלוואי |
| Alipathic | אנטי פסיכוטי קל ומרגיע | כלורפרומזין | בינוני |
| Piperazines | נוגד פסיכוטי חזק, נוגד הקאה, נוגד דיכאון בינוני, activating | Trifluoperazine | High |
| Piperidine | אנטי פסיכוטי קל, מרגיע, נוגד חרדה, התנהגות מתקנת | Thioridazine | נמוך |
בין תרופות הדור החדש הן הבאות:
- תרופות נוגדות דיכאון ("Ftorocyzine");
- פירושו שמרחיב את כלי הדם הכליליים ("נוכלאזין");
- תרופות נגד הפרעות קצב ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemetic ("Thiethylperazine").
נגזרות אליפטיות
נגזרות פנותיאזין אליפטיות כוללות תרופות כגון:
- כלורפרומאזין הידרוכלוריד (שמות מסחריים הם Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazine ("Methotrimeprazine", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("פיפוטיאזין").
- Propazin ("פרומאזין").
אחת התרופות הנפוצות ביותר בקבוצה זו היא Chlorpromazine. יש לו את ההשפעה הבאה:
- אנטי פסיכוטי (מפחית אשליות, הזיות בחולים עם סכיזופרניה, מפחית אגרסיביות);
- סם הרגעה (העלמת השפעה, הפחתת פעילות גופנית, הסרת פסיכוזה חריפה);
- כדורי שינה (במינונים גבוהים);
- חרדתי (הפחתת פחד, חרדה, מתח);
- אנטימטי (לפעמים משמש לשליטה בהקאות קשות);
- אנטיאלרגי (חוסם קולטני היסטמין);
- מרפי שרירים (הרפיהשרירים);
- היפותרמיה (ירידה בטמפרטורת הגוף עקב דיכוי המרכז הרגולטורי בהיפותלמוס);
- הרדמה מוגברת, כדורי שינה ותרופות אחרות המדכאות את מערכת העצבים המרכזית.
נגזרות פיפרזין
נגזרות של פנותיאזין של פיפרזין כוללות:
- Meterazine.
- Prochlorperazine.
- Fluphenazine hydrochloride ("Fluphenazine", "Fluphenazine", "Moditen").
- Etalerazine.
- Thioproperazine.
- Fluphenazine-decanoate ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Trifluoperazine hydrochloride ("Triftazine", "Stelazine").
- Perphenazine.
- Methophenazate ("פרנולון").
תרופות אלו פעילות יותר כאנטי פסיכוטיות, אך הן גם גורמות לתופעות לוואי בולטות יותר (הפרעות חוץ-פירמידליות). לפרנולון יש את המספר הנמוך ביותר של סיבוכים כאלה.
טריפלוופרזין הוא תרופה אנטי פסיכוטית טיפוסית מקבוצת נגזרות הפנותיאזין. יש לו השפעה פעילה יותר בטיפול בפסיכוזה מאשר כלורפרומזין. פעולת הרגעה וחסימת האדרנו מופחתת. פרפנזין וטריפלוופרזין משמשים לעתים קרובות כתרופות נוגדות הקאות יעילות במחלות הנגרמות מחשיפה לקרינה. Moditen-depot מאופיין בפעולה ארוכה יותר מתרופות אחרות מקבוצה זו (ההשפעה הטיפולית נמשכת 1-2 שבועות).
נגזרות של צינורות
קבוצת פיפרידיןנגזרות של phenothiazine כוללות את התרופות הבאות:
- Thioridazine (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Pipotiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Thiodazine.
תרופות אלו פחות פעילות ויש להן פחות תופעות לוואי. יש להם אפקט הרגעה טוב ללא נמנום. בשל בטיחותם הגבוהה יותר, הם נרשמים לעתים קרובות לחולים בגיל מבוגר. עם זאת, כאשר נלקחים במינונים גבוהים, הם עלולים לגרום להשפעות קרדיוטוקסיות ולהרס של הרשתית. לפיפוטיאזין יש השפעה ארוכת טווח למשך חודש, ולכן הוא משמש לטיפול בהפרעות נפשיות קשות במסגרות חוץ.
התוויות נגד ומינון יתר
התוויות נגד לגבי השימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות של כל אחת משלוש הקבוצות המצוינות לעיל מוצגות בטבלה:
| שם התרופה | Restrictions | מנת יתר |
| "כלורפרומאזין" |
1. תקופת הריון והנקה. 2. אי סבילות אישית לרכיבים. 3. תרדמת, דיכאון CNS. 4. אי ספיקת כבד או כליות חמורה. 5. Cholelithiasis ו- Urolithiasis. 6. תאונה חריפה של כלי דם במוח ופגיעה מוחית בתקופה החריפה. 7. ירידה בייצור של הורמוני בלוטת התריס. 8. אי ספיקת לב בשלב של פירוק, פתולוגיות לב חמורותמערכת כלי הדם. 9. תרומבואמבוליזם, מחלות דם. 10. נגעים כיביים של מערכת העיכול (בתקופה החריפה). 11. גלאוקומה עם סגירת זווית. 12. גיל ילדים עד שנה. |
תסמונת נוירולפטית (טונוס שרירים גבוה, הפרעות נפשיות, חום), יתר לחץ דם, נזק לכבד רעיל, היפותרמיה |
| "Trifluoperazine" |
1. עמ. 1-4, 8, 9 של התרופה הקודמת. 2. ילדים מתחת לגיל 3 שנים. |
יתר לחץ דם, הפרעות קצב, טכיקרדיה, הפרעות בתפיסה ורפלקסים חזותיים, הלם, עוויתות, חוסר התמצאות, דיכאון נשימתי, אי שקט, היפותרמיה, הרחבת אישונים. |
| "Thioridazine" |
1. עמ. 1-4, 6, 8, 12 (ראה "כלורפרומזין"). 2. מחלת פורפירין. 3. דיכאון. 4. בזהירות, למנות חולים עם פתולוגיות לפי פסקאות. 4, 7, 10, 11 (ראה "כלורפרומזין"), כמו גם שימוש לרעה באלכוהול, סרטן השד, היפרפלזיה של הערמונית, אפילפסיה, תפקוד לקוי של מערכת הנשימה, תסמונת ריי ובגיל מבוגר. |
ישנוניות, בעיות במתן שתן, תרדמת, בלבול, יובש בפה, יתר לחץ דם, עוויתות, דיכאון בדרכי הנשימה. |
תופעות לוואי
רוב התרופות הנוירולפטיות המבוססות על פנותיאזין הן "טיפוסיות" מבחינת תופעות לוואי, כלומר, הן גורמות להפרעות חוץ-פירמידליות (סימניםפרקינסוניזם):
- טונוס שרירים מוגבר;
- tremor;
- פיגור מוטורי (האטה בתנועות פעילות);
- פנים מסכה, מהבהב נדיר;
- קופא במצב אחד ותסמינים אחרים שמתגברים בהדרגה.
תרופות אנטי-פסיכוטיות לפנותיאזין גורמות לתופעות הלוואי השכיחות הבאות:
- דיסאוריינטציה בחלל;
- תגובות אלרגיות על העור והריריות, פיגמנטציה, רגישות לאור השמש;
- אי סדירות הווסת;
- galactorrhea (הפרשה לא תקינה של חלב מבלוטות החלב, לא קשורה להנקה);
- התכווצויות ספסטיות של שרירי הפנים והצוואר;
- אימפוטנציה;
- הגדלת חזה;
- היפרתרמיה;
- ירידה בלחץ הדם ובתנודותיו;
- אי שקט מוטורי, אי שקט;
- טכיקרדיה;
- ישנוני;
- ירידה בייצור של בלוטות הרוק והעיכול, תחושת יובש בפה;
- פגיעה בתנועתיות מערכת העיכול;
- אנמיה המוליטית;
- עצירת שתן.
רבות מהתרופות האלה ממכרות כשהן נוטלות לטווח ארוך.
אינטראקציה עם תרופות אחרות
הגבלות על ניהול משותף של נגזרות פנותיאזין קשורות לתופעות שמובילות למינון יתר, וכןתופעות לוואי. לא מומלץ לשלב אותם עם החומרים הבאים:
- אלכוהול (תכונות הרגעה מוגברות);
- תרופות המפחיתות לחץ דם ביתר לחץ דם, חוסמי בטא (התפתחות של תת לחץ דם אורתוסטטי);
- "ברומוקריפטין" (עלייה בריכוז הפרולקטין בדם, המובילה להפרעות הורמונליות);
- תרופות המדכאות את מערכת העצבים המרכזית (נוגדי פרכוסים, משככי כאבים נרקוטיים, ברביטורטים, כדורי שינה) - התרחשות של מצבי דיכאון חמורים והפרעות נפשיות אחרות;
- תרופות לטיפול בהיפרתירואידיזם (פעילות יתר של בלוטת התריס) ומוצרים המכילים ליתיום, מכיוון שהדבר מגביר את הסבירות להפרעות חוץ-פירמידליות ומגביר את חומרתן;
- נוגדי קרישה (התפתחות של אגרנולוציטוזיס, המתבטאת קלינית בצורה של מחלות זיהומיות תכופות, נגעים כיבים של הממברנות הריריות; הסיבוכים שלה הם דלקת כבד רעילה, דלקת ריאות, אנטרופתיה נמקית).
למידע נוסף על התוויות, התוויות נגד ותופעות לוואי, עיין בהוראות לתרופות אלו.
