התנאי העיקרי לחייו של כל אורגניזם הוא אספקה רציפה של אנרגיה, המושקעת בתהליכים תאיים שונים. יחד עם זאת, חלק מסוים של תרכובות התזונה לא ניתן לשימוש מיידי, אלא ניתן להמירו לעתודות. תפקידו של מאגר כזה מתבצע על ידי שומנים (ליפידים), המורכבים מגליצרול וחומצות שומן. האחרונים משמשים את התא כדלק. במקרה זה, חומצות השומן מתחמצנות ל-CO2 ו-H2O.
יסודות חומצות שומן
חומצות שומן הן שרשראות פחמן באורכים שונים (מ-4 עד 36 אטומים), המסווגות כימית כחומצות קרבוקסיליות. שרשראות אלו יכולות להיות מסועפות או לא מסועפות ולהכיל מספר שונה של קשרים כפולים. אם האחרונים נעדרים לחלוטין, חומצות שומן נקראות רוויות (אופייני לליפידים רבים ממקור בעלי חיים), ואחרות -בלתי רווי. לפי סידור הקשרים הכפולים, חומצות השומן מתחלקות לחד בלתי רוויות ולרב בלתי רוויות.
רוב השרשראות מכילות מספר זוגי של אטומי פחמן, וזה נובע מהמוזרות של הסינתזה שלהם. עם זאת, ישנם קשרים עם מספר אי זוגי של קישורים. החמצון של שני סוגי התרכובות הללו שונה במקצת.
מאפיינים כלליים
תהליך חמצון חומצות שומן מורכב ורב-שלבי. זה מתחיל בחדירתם לתא ומסתיים בשרשרת הנשימה. במקביל, השלבים האחרונים חוזרים למעשה על קטבוליזם של פחמימות (מחזור קרבס, הפיכת האנרגיה של הגרדיאנט הטרנסממברני לקשר מאקרו-אירגי). התוצרים הסופיים של התהליך הם ATP, CO2 ומים.
החמצון של חומצות שומן בתא איקריוטי מתבצע במיטוכונדריה (אתר הלוקליזציה האופייני ביותר), בפרוקסיזומים או ברשת האנדופלזמית.
זנים (סוגים) של חמצון
ישנם שלושה סוגים של חמצון חומצות שומן: α, β ו-ω. לרוב, תהליך זה ממשיך במנגנון β וממוקם במיטוכונדריה. מסלול האומגה מהווה חלופה מינורית למנגנון ה-β ומתבצע ברשת האנדופלזמית, בעוד שמנגנון האלפא אופייני רק לסוג אחד של חומצת שומן (פיטנית).
ביוכימיה של חמצון חומצות שומן במיטוכונדריה
לנוחות, תהליך הקטבוליזם המיטוכונדריאלי מחולק באופן קונבנציונלי ל-3 שלבים:
- הפעלה והובלה למיטוכונדריה;
- oxidation;
- חמצון האצטיל-קואנזים A שנוצר באמצעות מחזור קרבס ושרשרת ההובלה החשמלית.
הפעלה היא תהליך הכנה שהופך חומצות שומן לצורה זמינה עבור טרנספורמציות ביוכימיות, מכיוון שהמולקולות עצמן אינרטיות. בנוסף, ללא הפעלה, הם לא יכולים לחדור את הממברנות המיטוכונדריות. שלב זה מתרחש בקרום החיצוני של המיטוכונדריה.
למעשה, חמצון הוא שלב מפתח בתהליך. הוא כולל ארבעה שלבים, שלאחריהם מומרת חומצת השומן למולקולות Acetyl-CoA. אותו מוצר נוצר במהלך ניצול הפחמימות, כך שהשלבים הבאים דומים לשלבים האחרונים של הגליקוליזה האירובית. היווצרות ATP מתרחשת בשרשרת הובלת האלקטרונים, כאשר האנרגיה של הפוטנציאל האלקטרוכימי משמשת ליצירת קשר מאקרו-אירגי.
בתהליך חמצון חומצות שומן נוצרות בנוסף לאצטיל-CoA, גם מולקולות NADH ו-FADH2, שגם הן נכנסות לשרשרת הנשימה כתורמות אלקטרונים. כתוצאה מכך, תפוקת האנרגיה הכוללת של קטבוליזם שומנים גבוה למדי. כך, למשל, החמצון של חומצה פלמיטית על ידי מנגנון β נותן 106 מולקולות ATP.
הפעלה והעברה למטריצה המיטוכונדריאלית
חומצות השומן עצמן אינרטיות ואינן ניתנות לחמצון. ההפעלה מביאה אותם לצורה זמינה עבור טרנספורמציות ביוכימיות. בנוסף, מולקולות אלו אינן יכולות להיכנס למיטוכונדריה ללא שינוי.
מהות ההפעלה היאההמרה של חומצת שומן ל-Acyl-CoA-thioester שלה, אשר עוברת לאחר מכן חמצון. תהליך זה מתבצע על ידי אנזימים מיוחדים - thiokinases (Acyl-CoA synthetases) המחוברים לממברנה החיצונית של המיטוכונדריה. התגובה מתרחשת בשני שלבים, הקשורים להוצאת אנרגיה של שני ATP.
להפעלה נדרשים שלושה רכיבים:
- ATF;
- HS-CoA;
- Mg2+.
ראשית, חומצת השומן מגיבה עם ATP ליצירת acyladenylate (חומר ביניים). זה, בתורו, מגיב עם HS-CoA, שקבוצת התיול שלו מחליפה את ה-AMP, ויוצרת קשר תיאו-אתר עם קבוצת הקרבוקסיל. כתוצאה מכך נוצר החומר acyl-CoA - נגזרת חומצת שומן, המועברת למיטוכונדריה.
תחבורה למיטוכונדריה
שלב זה נקרא טרנסיפיקציה עם קרניטין. העברת acyl-CoA למטריצה המיטוכונדריאלית מתבצעת דרך הנקבוביות בהשתתפות קרניטין ואנזימים מיוחדים - קרניטין אצילטרנספראזות.
עבור הובלה על פני ממברנות, CoA מוחלף בקרניטין ליצירת אציל-קרניטין. חומר זה מועבר לתוך המטריצה באמצעות טרנספורטר אציל-קרניטין/קרניטין המאפשר דיפוזיה.
בתוך המיטוכונדריה מתרחשת תגובה הפוכה, המורכבת בניתוק של רשתית החודרת שוב לממברנות, ושיקום של acyl-CoA (במקרה זה נעשה שימוש בקו-אנזים A "מקומי", ו לא זה שאיתו נוצר הקשרבשלב ההפעלה).
תגובות עיקריות של חמצון חומצות שומן באמצעות מנגנון β
הסוג הפשוט ביותר של ניצול אנרגיה של חומצות שומן הוא חמצון β של שרשראות שאין להן קשרים כפולים, שבהן מספר יחידות הפחמן זוגי. המצע לתהליך זה, כפי שצוין לעיל, הוא אציל קואנזים A.
תהליך החמצון β של חומצות שומן מורכב מ-4 תגובות:
- דה-הידרוגנציה היא פיצול מימן מאטום β-פחמן עם יצירת קשר כפול בין חוליות שרשרת הממוקמות בעמדות α ו- β (אטום ראשון ושני). כתוצאה מכך נוצר enoyl-CoA. אנזים התגובה הוא acyl-CoA dehydrogenase, הפועל בשילוב עם הקואנזים FAD (האחרון מופחת ל-FADH2).
- הידרציה היא תוספת של מולקולת מים לאנויל-CoA, וכתוצאה מכך נוצרת L-β-hydroxyacyl-CoA. מתבצע על ידי enoyl-CoA-hydratase.
- Dehydrogenation - חמצון של התוצר של התגובה הקודמת על ידי דהידרוגנאז תלוי NAD עם יצירת β-ketoacyl-coenzyme A. במקרה זה, NAD מופחת ל-NADH.
- ביקוע של β-ketoacyl-CoA ל-acetyl-CoA ו-2-פחמן Acyl-CoA מקוצר. התגובה מתבצעת תחת פעולת thiolase. תנאי מוקדם הוא נוכחות של HS-CoA חינם.
ואז הכל מתחיל מחדש עם התגובה הראשונה.
החזרה המחזורית של כל השלבים מתבצעת עד שכל שרשרת הפחמן של חומצת השומן הופכת למולקולות של אצטיל-קואנזים A.
יצירת אצטיל-CoA ו-ATP בדוגמה של חמצון פלמיטויל-CoA
בסוף כל מחזור, מולקולות acyl-CoA, NADH ו-FADH2 נוצרות בכמות בודדת, ושרשרת acyl-CoA-thioether הופכת לקצרה בשני אטומים. על ידי העברת אלקטרונים לשרשרת האלקטרוטרנספורט, FADH2 נותן מולקולת ATP אחת וחצי, ו-NADH שתיים. כתוצאה מכך, מתקבלות 4 מולקולות ATP ממחזור אחד, לא סופרים את תפוקת האנרגיה של אצטיל-CoA.
שרשרת החומצה הפלמיטית כוללת 16 אטומי פחמן. המשמעות היא שבשלב החמצון יש לבצע 7 מחזורים עם יצירת שמונה אצטיל-CoA, ותפוקת האנרגיה מ-NADH ו-FADH2 במקרה זה תהיה 28 מולקולות ATP (4×7). החמצון של אצטיל-CoA הולך גם ליצירת אנרגיה, שנאגרת כתוצאה מכניסת תוצרי מחזור קרבס לשרשרת התחבורה החשמלית.
תשואה הכוללת של שלבי חמצון ומחזור קרבס
כתוצאה מחמצון אצטיל-CoA מתקבלות 10 מולקולות ATP. מכיוון שהקטבוליזם של palmitoyl-CoA מניב 8 אצטיל-CoA, תפוקת האנרגיה תהיה 80 ATP (10×8). אם מוסיפים את זה לתוצאה של החמצון של NADH ו-FADH2, מקבלים 108 מולקולות (80+28). מכמות זו יש להפחית 2 ATP, שהלכו להפעלת חומצת השומן.
המשוואה הסופית לחמצון של חומצה פלמיטית תהיה: palmitoyl-CoA + 16 O2 + 108 Pi + 80 ADP=CoA + 108 ATP + 16 CO2 + 16 H2O.
חישוב של שחרור אנרגיה
מפלט אנרגיהבקטבוליזם של חומצת שומן מסוימת תלוי במספר יחידות הפחמן בשרשרת שלה. מספר מולקולות ה-ATP מחושב לפי הנוסחה:
[4(n/2 - 1) + n/2×10] - 2, כאשר 4 הוא כמות ה-ATP שנוצרת במהלך כל מחזור עקב NADH ו-FADH2, (n/2 - 1) הוא מספר המחזורים, n/2×10 הוא תפוקת האנרגיה מחמצון אצטיל- CoA, ו-2 הוא עלות ההפעלה.
תכונות של תגובות
לחמצון של חומצות שומן בלתי רוויות יש כמה מוזרויות. לפיכך, הקושי לחמצן שרשראות עם קשרים כפולים נעוץ בעובדה שלא ניתן לחשוף את האחרונים לאנויל-CoA-hydratase בשל העובדה שהם נמצאים במצב cis. בעיה זו מבוטלת על ידי isomerase enoyl-CoA, שבגללו הקשר מקבל תצורת טרנס. כתוצאה מכך, המולקולה הופכת זהה לחלוטין לתוצר השלב הראשון של חמצון בטא ויכולה לעבור הידרציה. אתרים המכילים רק קשרים בודדים מתחמצנים באותו אופן כמו חומצות רוויות.
לפעמים אינויל-CoA-isomerase אינו מספיק כדי להמשיך בתהליך. זה חל על שרשראות שבהן קיימת תצורת cis9-cis12 (קשרים כפולים באטומי הפחמן ה-9 וה-12). כאן, לא רק התצורה מהווה מכשול, אלא גם מיקומם של הקשרים הכפולים בשרשרת. האחרון מתוקן על ידי האנזים 2,4-dienoyl-CoA reductase.
קטבוליזם של חומצות שומן מוזרות
סוג זה של חומצה אופייני לרוב השומנים ממקור טבעי (טבעי). זה יוצר מורכבות מסוימת, שכן כל מחזורמרמז על קיצור במספר זוגי של קישורים. מסיבה זו, החמצון המחזורי של חומצות השומן הגבוהות מקבוצה זו נמשך עד להופעת תרכובת 5 פחמן כתוצר, אשר מתפצלת לאצטיל-CoA ופרופיוניל-קו-אנזים A. שתי התרכובות נכנסות למחזור נוסף של שלוש תגובות, כתוצאה מכך נוצר succinyl-CoA. זה הוא שנכנס למחזור קרבס.
תכונות של חמצון בפרוקסיזומים
בפרוקסיזומים, חמצון חומצות שומן מתרחש באמצעות מנגנון בטא הדומה, אך לא זהה, למיטוכונדריה. זה גם מורכב מ-4 שלבים, ששיאם ביצירת המוצר בצורה של אצטיל-CoA, אבל יש לו כמה הבדלים מרכזיים. לפיכך, המימן מתפצל בשלב הדה-הידרוגנציה אינו משחזר FAD, אלא עובר לחמצן עם היווצרות מי חמצן. האחרון עובר מיד מחשוף תחת פעולת הקטלאז. כתוצאה מכך, אנרגיה שניתן היה להשתמש בה כדי לסנתז ATP בשרשרת הנשימה מתפזרת כחום.
ההבדל החשוב השני הוא שאנזימי הפרוקסיזום מסוימים ספציפיים לחומצות שומן מסוימות בכמות פחותה ואינם נוכחים במטריקס המיטוכונדריאלי.
תכונת הפרוקסיזומים של תאי כבד היא שאין מנגנון אנזימטי של מחזור קרבס. לכן, כתוצאה מחמצון בטא, נוצרים מוצרים קצרי שרשרת, המועברים למיטוכונדריה לצורך חמצון.
