התהליך שבו תא יכול להרוג את עצמו נקרא מוות תאי מתוכנת (PCD). למנגנון זה מספר זנים והוא ממלא תפקיד חשוב בפיזיולוגיה של אורגניזמים שונים, במיוחד רב-תאיים. הצורה הנפוצה והנחקרת ביותר של CHF היא אפופטוזיס.
מה זה אפופטוזיס
אפופטוזיס הוא תהליך פיזיולוגי מבוקר של הרס עצמי של תאים, המאופיין בהרס הדרגתי ובפיצול של תוכנו עם היווצרות שלפוחיות ממברנות (גופים אפופטוטיים), הנספגים לאחר מכן על ידי פגוציטים. מנגנון גנטי זה מופעל בהשפעת גורמים פנימיים או חיצוניים מסוימים.
עם וריאנט זה של מוות, תכולת התא אינו עובר את הממברנה ואינו גורם לדלקת. חוסר ויסות של אפופטוזיס מוביל לפתולוגיות חמורות כגון חלוקת תאים בלתי מבוקרת או ניוון רקמות.
אפופטוזיס היא רק אחת מכמה צורות של מוות תאי מתוכנת (PCD), ולכן זו טעות לזהות מושגים אלה. למפורסמיםסוגי הרס עצמי תאי כוללים גם קטסטרופה מיטוטית, אוטופגיה ונמק מתוכנת. מנגנונים אחרים של PCG עדיין לא נחקרו.
סיבות לאפופטוזיס בתאים
הסיבה להפעלת המנגנון של מוות תאי מתוכנת יכולה להיות גם תהליכים פיזיולוגיים טבעיים וגם שינויים פתולוגיים הנגרמים על ידי פגמים פנימיים או חשיפה לגורמים שליליים חיצוניים.
בדרך כלל, אפופטוזיס מאזן את תהליך חלוקת התאים, מווסת את מספרם ומקדם חידוש רקמות. במקרה זה, הגורם ל-HGC הוא אותות מסוימים שהם חלק ממערכת בקרת ההומיאוסטזיס. בעזרת אפופטוזיס מושמדים תאים חד פעמיים או תאים שמילאו את תפקידם. לפיכך, התכולה המוגברת של לויקוציטים, נויטרופילים ואלמנטים אחרים של חסינות תאית לאחר סיום המאבק בזיהום נמחקת בדיוק עקב אפופטוזיס.
מוות מתוכנן הוא חלק מהמחזור הפיזיולוגי של מערכות הרבייה. אפופטוזיס מעורב בתהליך האוגנזה, וגם תורם למוות של הביצית בהיעדר הפריה.
דוגמה קלאסית למעורבות של אפופטוזיס של תאים במחזור החיים של מערכות וגטטיביות היא נפילת עלי הסתיו. המונח עצמו מגיע מהמילה היוונית אפופטוזיס, שמתורגמת באופן מילולי כ"נופל".
אפופטוזיס ממלא תפקיד חשוב בעובר ובאונטוגנזה, כאשר רקמות משתנות בגוף ובאיברים מסוימים ניוון. דוגמה לכך היא היעלמות הקרומים בין אצבעות הגפיים של כמה יונקים או מוות של הזנב במהלך מטמורפוזה.צפרדעים.
אפופטוזיס יכול להיות מופעל על ידי הצטברות של שינויים פגומים בתא הנובעים ממוטציות, הזדקנות או שגיאות מיטוטיות. סביבה לא חיובית (מחסור בחומרים מזינים, מחסור בחמצן) והשפעות חיצוניות פתולוגיות המתווכות ע י וירוסים, חיידקים, רעלים וכו' יכולים להיות הסיבה להשקת CHC. יתרה מכך, אם ההשפעה המזיקה חזקה מדי, התא אינו יש זמן לבצע את מנגנון האפופטוזיס ומת כתוצאה מכך.התפתחות התהליך הפתולוגי - נמק.
שינויים מורפולוגיים ומבניים-ביוכימיים בתא במהלך אפופטוזיס
תהליך האפופטוזיס מאופיין בסט מסוים של שינויים מורפולוגיים, אותם ניתן לראות במיקרוסקופיה בתכשיר רקמה במבחנה.
המאפיינים העיקריים האופייניים לאפופטוזיס בתאים כוללים:
- בנייה מחדש של השלד הציטולי;
- חותמת תוכן תא;
- עיבוי כרומטין;
- פיצול ליבה;
- הפחתת נפח תא;
- קימוט קו המתאר של הממברנה;
- היווצרות בועות על פני התא,
- הרס אברונים.
בבעלי חיים, תהליכים אלו מגיעים לשיאם ביצירת אפופטוציטים, שעלולים להיבלע גם על ידי מקרופאגים וגם על ידי תאי רקמה שכנים. בצמחים לא מתרחשת היווצרות גופים אפופטוטיים, ולאחר הפירוק של הפרוטופלסט, השלד נשאר בדופן התא.
בנוסף לשינויים מורפולוגיים, אפופטוזיס מלווה במספר סידורים מחדש ברמה המולקולרית. ישנה עלייה בפעילות הליפאז והנוקלאז, הגוררת פיצול של כרומטין וחלבונים רבים. התוכן של cAMP עולה בחדות, מבנה קרום התא משתנה. בתאי צמחים נצפית היווצרות של ואקואולים ענקיים.
איך אפופטוזיס שונה מנמק
ההבדל העיקרי בין אפופטוזיס לנמק טמון בגורם לפירוק תאים. במקרה הראשון, מקור ההרס הוא הכלים המולקולריים של התא עצמו, הפועלים בשליטה קפדנית ודורשים הוצאה של אנרגיית ATP. עם נמק, הפסקה פסיבית של החיים מתרחשת עקב השפעות מזיקות חיצוניות.
אפופטוזיס הוא תהליך פיזיולוגי טבעי שתוכנן בצורה כזו שלא יפגע בתאים שמסביב. נמק היא תופעה פתולוגית בלתי מבוקרת המתרחשת כתוצאה מפציעות קריטיות. לכן, אין זה מפתיע שהמנגנון, המורפולוגיה וההשלכות של אפופטוזיס ונמק מנוגדים במובנים רבים. עם זאת, יש גם מאפיינים משותפים.
| מאפיין תהליך | אפופטוזיס | נמק |
| נפח תא | decreases | increasing |
| שלמות הממברנה | maintained | violated |
| תהליך דלקתי | חסר | מפתח |
| ATP energy | expending | לא בשימוש |
| פיצול כרומטין | available | present |
| ירידה חדה בריכוז ה-ATP | is | is |
| תוצאה של התהליך | phagocytosis | שחרור תוכן למרחב הבין-תאי |
במקרה של נזק, התאים מפעילים את מנגנון המוות המתוכנת, כולל על מנת למנוע התפתחות נמקית. עם זאת, מחקרים אחרונים הראו כי קיימת צורה נוספת לא פתולוגית של נמק, המכונה גם PCD.
המשמעות הביולוגית של אפופטוזיס
למרות העובדה שאפופטוזיס מוביל למוות של תאים, תפקידו בשמירה על תפקוד תקין של האורגניזם כולו גדול מאוד. התפקודים הפיזיולוגיים הבאים מבוצעים עקב מנגנון ה-PCG:
- שמירה על איזון בין ריבוי תאים ומוות;
- עדכון רקמות ואיברים;
- ביטול של תאים פגומים ו"ישנים";
- הגנה מפני התפתחות נמק פתוגני;
- שינוי של רקמות ואיברים במהלך העובר והאונטוגנזה;
- הסרת אלמנטים מיותרים שמילאו את תפקידם;
- חיסול תאים שאינם רצויים או מסוכנים לגוף (מוטנט, גידול, נגוע בנגיף);
- מניעת זיהום.
לכן, אפופטוזיס היא אחת הדרכים לשמור על הומאוסטזיס של רקמות תאים.
בצמחיםאפופטוזיס מופעלת לעתים קרובות כדי לחסום את התפשטותם של אגרובקטריות טפיליות מדביקות רקמות.
שלבים של מוות תאי
מה שקורה לתא במהלך אפופטוזיס הוא תוצאה של שרשרת מורכבת של אינטראקציות מולקולריות בין אנזימים שונים. התגובות נמשכות כמפל, כאשר חלבונים מסוימים מפעילים אחרים, ותורמים להתפתחות הדרגתית של תרחיש המוות. ניתן לחלק תהליך זה למספר שלבים:
- אינדוקציה.
- הפעלת חלבונים פרואפופטוטיים.
- הפעלת caspase.
- הרס ומבנה מחדש של אברוני התא.
- היווצרות אפופטוציטים.
- הכנת שברי תאים לפאגוציטוזיס.
הסינתזה של כל הרכיבים הדרושים להפעלה, יישום ובקרה של כל שלב מבוססת גנטית, וזו הסיבה שאפופטוזיס נקרא מוות תאי מתוכנת. ההפעלה של תהליך זה היא תחת בקרה קפדנית של מערכות רגולטוריות, כולל מעכבי CHG שונים.
מנגנונים מולקולריים של אפופטוזיס של תאים
התפתחות האפופטוזיס נקבעת על ידי פעולה משולבת של שתי מערכות מולקולריות: אינדוקציה ואפקטור. הבלוק הראשון אחראי על ההשקה המבוקרת של ה-ZGK. הוא כולל את מה שנקרא קולטני מוות, Cys-Asp-פרוטאזות (קספסות), מספר מרכיבים מיטוכונדריאליים וחלבונים פרו-אפופטוטיים. ניתן לחלק את כל האלמנטים של שלב האינדוקציה לטריגרים (משתתפים באינדוקציה) ומאפננים המספקים התמרה של אות המוות.
מערכת האפקטורים מורכבת מכלים מולקולריים המבטיחים את השפלה והמבנה מחדש של רכיבים תאיים. המעבר בין השלב הראשון והשני מתרחש בשלב של מפל הקספאזות הפרוטאוליטי. זה בגלל המרכיבים של חסימת האפקטור שמוות תאים מתרחש במהלך אפופטוזיס.
גורמי אפופטוזיס
שינויים מבניים-מורפולוגיים וביוכימיים במהלך האפופטוזיס מבוצעים על ידי קבוצה מסוימת של כלים תאיים מיוחדים, ביניהם החשובים ביותר הם קספאזות, נוקלאזות ומשנות ממברנות.
קספאזות הן קבוצה של אנזימים החותכת קשרי פפטידים בשאריות אספרגין, ומפרגת חלבונים לפפטידים גדולים. לפני תחילת האפופטוזיס, הם נמצאים בתא במצב לא פעיל בגלל מעכבים. המטרות העיקריות של קספסות הן חלבונים גרעיניים.
גרעינים אחראים לחיתוך מולקולות DNA. חשוב במיוחד בפיתוח אפופטוזיס הוא האנדונוקלאז הפעיל CAD, השובר אזורי כרומטין באזורים של רצפי קישור. כתוצאה מכך נוצרים שברים באורך של 120-180 זוגות נוקלאוטידים. ההשפעה המורכבת של קספסות ונוקלאזות פרוטאוליטיות מובילה לעיוות ולפיצול של הגרעין.
משתני קרום התא - שוברים את האסימטריה של השכבה הביליפידית, והופכים אותה למטרה לתאים פגוציטים.
תפקיד המפתח בפיתוח אפופטוזיס שייך לקספאזות, אשר מפעילות בהדרגה את כל מנגנוני הפירוק והסידור מחדש המורפולוגי הבאים.
תפקיד הקספאז בסלולרמוות
משפחת הקספסים כוללת 14 חלבונים. חלקם אינם מעורבים באפופטוזיס, בעוד השאר מחולקים ל-2 קבוצות: התחלה (2, 8, 9, 10, 12) ואפקטור (3, 6 ו-7), אשר נקראים אחרת קספאזות מהדרג השני. כל החלבונים הללו מסונתזים כמבשרים - פרוקספסות, המופעלות על ידי ביקוע פרוטאוליטי, שמהותם היא ניתוק התחום ה-N-terminal וחלוקת המולקולה הנותרת לשני חלקים, המשויכים לאחר מכן לדימרים ולטטרמרים.
Caspases יזמים נדרשים כדי להפעיל קבוצת אפקטורים המפגינה פעילות פרוטאוליטית כנגד חלבונים תאיים חיוניים שונים. מצעי קספאז מהדרג השני כוללים:
- אנזימים לתיקון DNA;
- p-53 inhibitor protein;
- poly-(ADP-ribose)-polymerase;
- מעכב של DNase DFF (הרס של חלבון זה מוביל להפעלה של אנדונוקלאז CAD), וכו'.
המספר הכולל של מטרות עבור קספסות אפקטור הוא יותר מ-60 חלבונים.
עיכוב אפופטוזיס של התא עדיין אפשרי בשלב ההפעלה של פרוקספסות יוזמות. לאחר הפעלת קספסות אפקטור, התהליך הופך לבלתי הפיך.
מסלולי הפעלת אפופטוזיס
העברת אותות כדי להתחיל אפופטוזיס בתאים יכולה להתבצע בשתי דרכים: קולטן (או חיצוני) ומיטוכונדריה. במקרה הראשון, התהליך מופעל באמצעות קולטני מוות ספציפיים הקולטים אותות חיצוניים, שהם חלבונים ממשפחת ה-TNF (גורם נמק גידול) או ליגני Fas הממוקמים על פני השטח. T-killers.
הקולטן כולל 2 תחומים פונקציונליים: אחד טרנסממברני (שנועד להיקשר לליגנד) ו"תחום מוות" המכוון בתוך התא, מה שגורם לאפופטוזיס. המנגנון של מסלול הקולטן מבוסס על היווצרות קומפלקס DISC המפעיל קספאזות initiator 8 או 10.
ההרכבה מתחילה באינטראקציה של תחום המוות עם חלבוני מתאם תוך-תאיים, אשר בתורם קושרים פרוקספסות יוזמות. כחלק מהמתחם, האחרונים מומרים לקספאסות פעילות פונקציונלית ומפעילים מפל אפופטוטי נוסף.
המנגנון של המסלול הפנימי מבוסס על הפעלת המפל הפרוטאוליטי על ידי חלבונים מיטוכונדריאליים ספציפיים, ששחרורם נשלט על ידי אותות תוך תאיים. שחרור מרכיבי האברונים מתבצע באמצעות יצירת נקבוביות ענקיות.
Cytochrome c משחק תפקיד מיוחד בהשקה. ברגע שהוא נמצא בציטופלזמה, מרכיב זה של שרשרת האלקטרוטרנספורט נקשר לחלבון Apaf1 (גורם מפעיל פרוטאז אפופטוטי), מה שמוביל להפעלה של האחרון. Apaf1 נקשר אז על ידי פרוקספסות יוזמות 9, אשר מפעילות אפופטוזיס על ידי מנגנון מפל.
השליטה במסלול הפנימי מתבצעת על ידי קבוצה מיוחדת של חלבונים ממשפחת Bcl12, המווסתים את שחרור הרכיבים הבין-ממברניים של המיטוכונדריה אל הציטופלזמה. המשפחה מכילה חלבונים פרו-אפופטוטיים וגם אנטי-אפופטוטיים, שהאיזון ביניהם קובע אם התהליך יושק.
אחד הגורמים החזקים המעוררים אפופטוזיס על ידי המנגנון המיטוכונדריאלי הם תגובתייםצורות של חמצן. גורם משמעותי נוסף הוא חלבון p53, המפעיל את המסלול המיטוכונדריאלי בנוכחות נזק ל-DNA.
לפעמים ההתחלה של אפופטוזיס התא משלבת שתי דרכים בו-זמנית: גם חיצונית וגם פנימית. האחרון משמש בדרך כלל לשיפור הפעלת הקולטנים.
